冠脉微血管功能障碍,该如何诊治,最新综述

缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）是心绞痛的常见病因，且在女性中更为常见。冠状动脉微血管功能障碍（CMD）或小血管异常和收缩是半数INOCA患者的根本原因。近日，CleveClinJMedNLM发表的综述对冠状动脉微血管的病理生理学、有创冠脉功能检测和无创诊断的考虑、管理等进行了讨论。

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关键点

与男性相比，有心肌缺血症状的女性更可能没有阻塞性冠状动脉疾病；

有持续性心绞痛，缺血证据和无梗阻性冠状动脉疾病的患者更应考虑CMD。

CMD与主要不良心脏事件风险相关，包括心衰、心梗、卒中和死亡。

小血管，大效应

冠状动脉微血管由较小的心脏血管组成，包括前小动脉（直径-μm）和心内小动脉（μm）。这些小动脉通过不同机制来调节心脏血流，如图1所示。

近端小动脉（相对较大）通过内皮依赖性血管舒张机制，来增加冠脉血流使血管舒张，减少血流量使血管收缩。

中等大小的小动脉具有血管平滑肌细胞拉伸受体，可检测管腔内压力；

远端小动脉（最小）由局部代谢活动调节。

图1乙酰胆碱（ACH）和腺苷（ADE）对冠状血管平滑肌的影响。

注：ACH与毒蕈碱受体（M3）结合，刺激钙离子（Ca2+）释放到血管平滑肌细胞中，促进一氧化氮（NO）形成，导致血管舒张，其也能促进血管收缩。ADE可刺激三磷酸腺苷（ATP）向环磷酸腺苷（cAMP）转化，抑制Ca2+内流和诱导NO形成，两者均会导致血管舒张。

A2a=腺苷受体；AC=腺苷酸环化酶；ACH=乙酰胆碱；ADE=腺苷；ATP=三磷酸腺苷；cAMP=环磷酸腺苷；cGMP=环磷酸鸟苷；eNOS=内皮型一氧化氮合酶；GTP=三磷酸鸟苷；iNOS=诱导型一氧化氮合酶；M3=毒蕈碱受体；PKA=蛋白激酶A；PKG=环鸟苷酸依赖的蛋白激酶；sGC=可溶性鸟苷酸环化酶

内皮细胞在调节流向心肌的血流方面起着至关重要的作用。健康的内皮细胞可促进血管舒张，具有抗氧化，抑制平滑肌细胞增殖和抗凝作用。此外，内皮细胞有调节炎症的作用，且可作为潜在有毒物质的屏障。NO消耗不平衡是内皮功能障碍的主要驱动因素，其可导致不恰当的扩张和随后的缺血。内皮功能障碍是冠脉大血管和微血管功能障碍的主要原因，被认为是斑块进展和动脉粥样硬化形成的关键因素。

CMD的特点可能是小血管对血管收缩刺激的敏感性增强，微血管舒张能力降低。在健康血管中，腺苷、乙酰胆碱和硝酸甘油可诱导血管舒张。在CMD患者中，微血管对这些药物的反应欠佳。在内皮功能障碍的情况下，乙酰胆碱可能在受损血管中引起反常的血管收缩，及微血管或大血管痉挛。对硝酸甘油的反应可用于评估非内皮依赖性大血管功能。

微血管功能障碍的危险因素和临床表现

1.危险因素

高血压、高血脂、高龄、肥胖、吸烟和糖尿病等传统的心血管危险因素均与CMD相关。高龄与动脉硬度增加，中膜增厚和管腔扩大相关，可导致脉压增加、动脉肥厚，最终导致内皮功能障碍。研究发现，糖尿病患者的血流储备功能（CFR）降低，其被认为是微血管炎症所致，且可导致糖尿病视网膜病变和肾病。此外，吸烟（CFR可降低21%）和慢性炎症患者（如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）的CFR通常也较低。此外，有证据显示，既往先兆子痫、妊娠高血压或糖尿病等女性的CMD风险增加。

2.临床症状

CMD患者的症状包括胸部不适、呼吸困难和运动耐力降低，部分患者在停止运动后会出现持续的心绞痛。硝酸甘油先扩张较大的心脏血管，对较小动脉几乎没有影响，因此其可能无法缓解CMD症状。

目前，心肌缺血的客观临床证据可能包括肌钙蛋白水平升高，心电图ST段改变或影像学异常。

冠状动脉功能测试

即使没有梗阻性冠状动脉疾病（CAD），若患者有心肌缺血的客观体征，出现心肌缺血的持续症状，也应考虑进行CMD检查。但是在进行侵入性检测时，应评估其他情况，包括甲亢、贫血、高血压急症和药物滥用。

ESC指南推荐，存在持续症状、冠脉造影正常或非梗阻的CAD患者，应考虑采用基于导丝的CFR测量；并建议通过乙酰胆碱测试评估冠状动脉微血管痉挛（IIb）。此外，指南还建议患者考虑进行左前降支的无创经胸多普勒检查、心脏磁共振成像，及正电子发射断层扫描（PET），以用于CFR测量。是否继续进行有创的冠脉功能检测（CFT）取决于多种因素，如医院情况、患者偏好、目标、CFT及无创诊疗模式的可获得性。

对患者进行全面的个体化评估，与患者进行讨论，以明确风险是否大于获益。既往心梗或高度怀疑有血管痉挛的患者，可考虑应用有创CFT联合乙酰胆碱激发试验。

注：CFT是一种血管造影程序。在进行诊断性血管造影，除外梗阻性心外膜疾病、心肌桥和其他冠脉异常后，可依次给予腺苷、乙酰胆碱和硝酸甘油，以评估微血管功能、血管痉挛和平滑肌反应。

药物和非药物治疗

使用CFT来识别患者受影响的途径，有助于选择最佳的靶向治疗方法，如表1。值得注意的是，现有治疗策略并未明确/标准化。其主要是因为缺乏循证指南，但仍有一些证据可迅。

表1基于CFT检测确定的途径来治疗CMD

1.非内皮依赖型功能障碍

非内皮依赖型CMD可应用治疗缺血的药物进行治疗。

β受体阻滞剂及具有α活性的β受体阻滞剂可降低心绞痛的频率和严重程度，并有利于改善CFR。其可通过减少心肌耗氧量，增加舒张充盈时间来发挥作用。

短效和长效的硝酸盐可通过促进血管舒张，降低前负荷，来帮助心绞痛缓解。

雷诺嗪和伊伐布雷定可用于难治性心绞痛患者，及对传统抗心绞痛药物禁忌的患者，因为其对血流动力学的影响较小。

磷酸二酯酶-5抑制剂已被用于促进CMD患者的血管舒张。

2.内皮功能障碍

大血管和微血管功能障碍的治疗方案与动脉粥样硬化类疾病的治疗方案相似，包括ACEI、ARB、他汀类药物和低剂量阿司匹林。高剂量盐酸喹那普利，可减少女性CMD患者的心绞痛发作频率，这或与其可减少血管炎症相关。他汀类药物具有抗炎作用，可改善内皮功能，目前已证明其可改善运动耐力，减少心绞痛发生。

基于观察性研究结果，即使没有严重的斑块负荷，大部分CMD患者也有冠脉粥样硬化，因此推荐患者使用阿司匹林。

L-精氨酸是NO生物合成的前体，目前已被证明可改善冠脉血流。

3.血管痉挛

血管痉挛性心绞痛患者应首选钙通道阻滞剂和硝酸盐进行治疗。氨氯地平、地尔硫、维拉帕米和长效硝苯地平为推荐的钙通道阻滞剂。随机试验表明，与安慰剂组相比，维拉帕米和硝苯地平组患者的心绞痛发作频率减少，硝酸甘油用量更少，运动耐量更大。

长期服用硝酸盐会发生快速抗药反应，因此建议每天12小时的无药间隔。应避免非选择性β受体阻滞剂，因为其可导致冠脉痉挛。如果血管痉挛患者需要β受体阻滞剂，则最好使用卡维地洛等联合α-β受体阻滞剂。

4.伤害性异常（Nociceptiveabnormality）

对于CFT确定的伤害性异常，低剂量三环类抗抑郁药可降低心绞痛的发生率。在难治性病例中，可考虑脊髓刺激、认知行为治疗和生物反馈。

5.非药物治疗

目前有几种非药物方法可用于CMD治疗。心脏康复可改善舒张期静息血压、体质指数和运动耐力。这些项目还可提高总体生活质量，降低心理疾病的发病率。增强型体外反搏也有助于改善CMD症状，其可通过降低后负荷，增加前负荷，来促进侧支冠脉的血流，改善内皮功能。

治疗性生活方式还包括戒烟、营养咨询、减肥，以及定期和中等强度的物理治疗。

医脉通编译自：BenitaTjoe,LiliBarsky,JanetWei,etal.Coronarymicrovasculardysfunction:Considerationsfordiagnosisandtreatment.ClevelandClinicJournalofMedicine.;88(10)：-.DOI: