动脉粥样硬化形成的机理

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1.动脉粥样硬化的发病机制

1.1动脉粥样硬化脂质浸润学说

动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积,认为这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。其包含以下3个过程：

①动脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰

动脉粥样硬化的起始步骤目前还存在争议。动物实验显示，给与富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒的蓄积，这些脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位与随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通透性增加，可明显加快LDL颗粒的沉积速度。而影响LDL颗粒沉积速度更重要的因素是血浆LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快，就越容易发生动脉粥样硬化,而动物实验显示如果LDL-C＜80mg/mL，则较难诱导动脉粥样硬化的产生。动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件。过多沉积的LDL等脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除，内皮下LDL首先需要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL，方便巨噬细胞的识别。脂质颗粒与蛋白多糖的结合使其更容易被氧化或其它化学修饰，而LDL的氧化修饰被认为是动脉粥样硬化发生的重要步骤。早期内皮细胞产生的还原型辅酶II氧化酶（NADPHoxidases）等参与LDL的氧化，随病变进展迁移至内膜下的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)等也参与脂质颗粒的氧化。

②单核细胞的粘附与迁移

正常的内皮细胞有抑制血液细胞粘附的能力，但LDL颗粒蓄积部位的内皮细胞却需要吸引血液中巨噬细胞迁移至病灶部位吞噬和清除沉积的LDL。病变部位的内皮细胞等表达P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病变部位的内皮细胞上。固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部位。研究显示，内皮细胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），而MCP-1能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙进入内皮下并游至病灶部位。干扰素诱导蛋白10（IP-10）等则参与T-淋巴细胞向病灶部位的趋化和迁移。

③泡沫细胞的形成

迁移至内皮下的单核细胞随后分化为巨噬细胞，修饰的LDL颗粒在该过程中起了重要作用。细胞表面的LDL受体是细胞摄取LDL-C的经典途径，但并不参与泡沫细胞的形成。先天缺乏LDL受体的个体仍然可以产生泡沫细胞。细胞表面LDL受体数量受细胞摄取胆固醇量的调节，如果细胞摄取了足以满足其代谢需要的胆固醇，则LDL受体数量下调以减少甚至停止LDL的进一步摄取。研究显示，巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过清道夫受体识别并吞噬修饰的LDL颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成泡沫细胞。其它受体包括CD36等亦可能参与氧化LDL颗粒的清除和泡沫细胞的形成。病变部位的巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-3以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子可诱导巨噬细胞增殖，以加快LDL颗粒的清除。巨噬细胞吞噬的胆固醇可通过HDL转运至内皮外，使巨噬细胞能够继续吞噬脂质颗粒，并最终完成清除工作。HDL有抑制泡沫细胞形成的作用并阻止动脉粥样硬化的进展。如果LDL沉积过多超过HDL转运能力，则巨噬细胞吞噬的脂质不断增多最终必然形成泡沫细胞直至死亡。大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上可表现为动脉粥样硬化的脂纹期。此时如果采取降低血LDL-C浓度、改善内皮功能等措施减少LDL等脂质颗粒在内皮下的沉积，通过HDL对胆固醇的逆转运，动脉粥样硬化病变可能消失，反之LDL等脂质颗粒的沉积超过机体清除能力则病变继续进展，大量泡沫细胞死亡形成脂池并最终发展成典型的粥样斑块。

有关他汀类药物临床试验中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与冠心病事件的关系研究支持了脂质浸润学说。该研究采用他汀类药物对高危患者进行一级和二级预防,使得发生冠心病事件的比率直线下降。说明血脂水平增高确实是冠心病发病的重要危险因素,两者呈直线相关关系。

ASTEROID试验

研究结果今年发表的ASTEROID试验结果证明,将LDL-C水平降到mg/dl的目标水平以下,当降至80mg/dl时,采用血管内超声(IVUS)检测发现,冠状动脉斑块体积缩小,并停止生长;当降至60mg/dl时,斑块体积缩小更显著。LDL-C水平降得越低,斑块缩小得越明显。由此提出,通过大剂量新型他汀[如瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)]治疗,可逆转动脉粥样硬化,使斑块消退,两者呈直线相关关系。该研究随访24个月时,IVUS检测显示(图1),管腔面积由6.16mm2减小到5.96mm2,斑块面积由10.16mm2减至5.81mm2。这再次证明了脂质浸润学说的正确,如果有很好的药物治疗,动脉粥样硬化是可以治愈的。

到目前为止,无论人类还是动物,血脂是惟一可以用来干预,造成动脉粥样硬化动物模型,与临床实践有直接关系的危险因素。在诸多冠心病危险因素中,血脂仍然是最重要的危险因素。

ATPⅢ的JAMA述评胆固醇假说已不再是假说。胆固醇水平异常可导致较高的死亡率和患病率,积极治疗可挽救生命已毋庸质疑。认真处理有冠心病或有冠心病危险成人的血脂异常是心血管病治疗中必不可少的组成部分。脂质浸润学说虽然十分古老,但对于动脉硬化的发病和治疗都有重要的意义。ASTEROID试验中瑞舒伐他汀治疗后随访24个月时,血管内超声检测显示管腔面积由6.16mm2减小到5.96mm2,动脉粥样硬化斑块面积由10.16mm2减至5.81mm2。

1.2损伤-反应学说

损伤-反应学说针对的是斑块的增生及平滑肌细胞表形的改变,提出的根据是发现了血小板生长因子。

动脉粥样硬化早期病变主要涉及内皮功能改变、内皮下脂质沉积以及单核细胞和淋巴细胞的招募与聚集。粥样硬化病变进展至复杂斑块则有平滑肌细胞的参与。一旦泡沫细胞大死亡并形成脂池，则可导致炎症性疾病的常见反映，对不能清除的病变进行包裹以减少病变对周围正常组织的影响。这个工作主要由平滑肌细胞完成。

平滑肌细胞主要分布在动脉的中层，通过一层弹力板与内膜隔开。平时也有少量平滑肌细胞分布在内膜，但粥样硬化病变部位的平滑肌细胞主要是从中膜迁移而来。血小板衍生生长因子（PDGF）是引导平滑肌细胞迁移的主要趋化分子。从中膜迁移至内膜的平滑肌细胞聚集在由坏死的泡沫细胞组成的脂池周围，由收缩型演变为合成型，在PDGF以及转换生长因子（TGF-β）等刺激下，产生构成细胞外基质的胶原纤维和弹力纤维组成纤维帽包绕脂池形成典型的粥样硬化斑块。

1.3内皮功能学说

由于近年发现内皮功能损害是动脉粥样硬化发病的首要和最早环节,因此内皮功能学说已经超越了损伤反应学说。现在知道,功能损害在解剖学损害之前很早就发生了。最早发生于血管的是舒张功能受损,而这时内皮细胞、血管管壁没有任何显微镜下可见的病变,惟一的改变是一氧化氮(NO)释放减少,过氧化物增多,氧离子增多,这些都只是功能性损害的表现。我们可以通过主动脉缺血后再灌注试验了解NO释放减少的情况。

近年研究证明,机体对于血管内皮损伤的重要反应机制是来自骨髓的内皮祖细胞修复功能,如果修复充分,则产生所谓“再生性炎症”,否则会发生“破坏性炎症”,加重内皮损伤和血管重构。当内皮功能损害进一步加重时,可致其通透性升高,低密度脂蛋白、巨噬细胞渗透至管壁下,并释放细胞因子,召唤白细胞滚动、粘附在管壁内皮细胞上,与P选择蛋白、细胞黏附因子、血管内皮基质相互粘附,相互作用。粘附于管壁内皮细胞上的白细胞(以单核细胞为主)逐渐通过内皮细胞渗透进入管壁下,单核细胞在细胞因子的刺激下变成巨噬细胞,进一步形成泡沫细胞,促使细胞生长因子释放,介导淋巴细胞聚集在损伤部位,而导致炎症效应,并共同促进炎症过程,促进平滑肌增生,内皮细胞脱落,造成内皮细胞结构性损害。

与此同时,机体启动了内皮修复机制。来自骨髓的内皮祖细胞迁移至损伤部位,变成内皮细胞的前体细胞以填充脱落细胞的缺损。来自骨髓的多能干细胞可分化为成血管细胞,并进一步分化成造血干细胞和成血管的内皮祖细胞。在血管部位的内皮祖细胞可分化为动脉或静脉的内皮祖细胞,分别构成动脉或静脉的血管内皮。来自骨髓的多能干细胞有两部分,其一为功能较强者,可通过生长性炎症,促使内皮祖细胞补充和完全修复破损的血管内皮,以促进体内平衡、自身稳定。另一部分为功能不好的退化干细胞,如在老年冠心病患者中,内皮祖细胞的数量减少且功能状态不好,修复能力不强,可造成破坏性炎症,使动脉壁老化,血管壁异常重构。所以内皮细胞能否在血管壁发挥作用取决于干细胞的功能状态。

　　

1.4炎症学说(针对破坏机制)

炎症学说越来越受到重视,他针对的是急性冠脉综合征(ACS)时动脉粥样硬化斑块如何被破坏,即如何从稳定的斑块变成不稳定的斑块,直到斑块破裂。

PROVEIT-TIMI22研究

PROVEIT-TIMI22研究是比较8mg/L洛伐他汀与4mg/L普伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效果的临床试验,获得了阳性结果。其结果显示,单纯降脂或单纯抗炎,都不能很好地改善预后,只有当LDL-C70mg/dl,同时高敏C反应蛋白(hsCRP)2mg/L时,患者预后最好。如果LDL-C≥70mg/dl和CRP≥2mg/L,两者均高时,预后最差。如果两个指标中有一项未达标,而另一项达标时,其预后属于中间状态。这提示,单纯降低LDL-C还不能改变预后,如果在改善血脂的同时,也能改善炎症,预后才能最好。这证明动脉粥样硬化的发病不只是血脂的问题,还有炎症因素在其中起重要作用。在AS发生和发展过程中可产生多种炎症生物标志物,在病变的不同时期,这些标志物可以起到很好的预警作用。

炎症生化标志物

ACS是一种多因素疾病,表现为炎症反应、斑块破裂、继发性血栓形成、进行性机械性梗阻以及血流动力学阻塞。越来越多的生物标志物被用于识别具有高危心血管事件的ACS患者。炎症生物标志物有别于心肌坏死和血流动力学应激标志物,它提供的是ACS病理生理学发展过程的信息,能够定量评价心血管特异性炎症,可为临床预测动脉粥样硬化及其并发症提供依据,因而其从众多的生物标志中脱颖而出,并备受 　　

1.5遗传—环境相互作用学说(针对内因和外因）

遗传—环境相互作用学说是近年来较受 　　

2.5动脉粥样斑块与血栓

急性血栓形成是急性冠脉综合征的最主要病因，理解冠状动脉血栓形成的机制有着重要的意义。约三分之二的急性心肌梗死是由于斑块纤维帽破裂诱导急性血栓形成所致。另有四分之一是由于斑块表面糜烂诱导急性血栓形成所致。糖尿病和女性患者似乎更容易出现斑块的糜烂。此外，粥样斑块的钙化结节侵蚀也可引起急性血栓形成。

斑块内的胶原纤维是纤维帽抵御破裂保持其完整性的最主要物质。因此胶原纤维合成和分解的动态平衡影响着斑块的易损性。一些因素可干扰平滑肌细胞合成胶原而影响纤维帽维持其完整性的能力。例如T淋巴细胞分泌的γ干扰素可抑制平滑肌细胞合成胶原，而TGF-β和PDGF等则能够促进平滑肌细胞对胶原的合成。另一方面，纤维帽主要构成成份胶原和弹力纤维等降解过快也可削弱斑块的稳定性，使其容易破裂而诱发血栓事件。胶原和弹力纤维等基质成份的降解主要由巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶等完成。基质的降解参与动脉壁的重塑并有利于平滑肌细胞与炎症细胞穿越致密组织向病变部位迁移，但同时也使纤维帽变薄、脆性增加导致斑块不稳定。较大的脂核也增加斑块的不稳定性，从生物力学的观点看，脂核越大越易将血压等外力集中于斑块的肩部，而肩部是斑块最常见破裂点。

局部血栓形成是机体对破裂斑块的正常生理防护反应。研究显示，冠状动脉粥样硬化斑块有着相当高的破裂发生率，而同一患者往往同时存在多处破裂斑块，但是并非每一次斑块破裂和继发血栓形成都会导致临床冠脉事件，多数情况下形成的血栓较小，对血流没有造成明显影响，从血栓形成到修复结束患者没有任何临床症状。影响血栓大小的因素很多，例如血液是否处于高凝状态、斑块破裂口的大小以及斑块破裂后所暴露的促栓因子（胶原和组织因子等）的多少等。

这些富含血小板的血栓虽然不一定导致临床冠脉事件，但在动脉粥样硬化病变进展和斑块扩大中扮演了重要角色。血小板所释放的TGF-β和PDGF等可刺激平滑肌细胞迁移、增殖及合成基质。血栓中的凝血酶也有很强的刺激平滑肌细胞增殖的作用。这种突发的血栓事件是仅是斑块由静态转变为急性进展过程中的一种表现，也体现了动脉粥样病变呈现出跳跃性进展的特性。其他一些因素，如上所述斑块内新生血管破裂导致的斑块内出血也可诱发斑块的急性进展扩大破裂而至血栓形成。

总之，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。内皮损伤或血清胆固醇水平过高导致大量以LDL为主的脂质颗粒沉积于动脉内皮下；这些沉积的脂质颗粒随后被修饰标记并吸引血液中的单核细胞、淋巴细胞等迁移至内皮下；迁移至内皮下的单核细胞转化为巨噬细胞并大量吞噬修饰的脂质颗粒；如果超过HDL等把胆固醇向内膜外转运的能力，则巨噬细胞形成的泡沫细胞最终死亡；大量死亡泡沫细胞聚集形成脂池并吸引动脉中层的平滑肌细胞迁移至内膜，随后平滑肌细胞由收缩型衍变为合成型并产生大量胶原和弹力纤维等包裹脂池形成典型粥样硬化病变。动脉粥样斑块在oxLDL的促进AS过程中的炎症反应，炎症反应对内皮损伤的启动，斑块内细胞凋亡、新生血管的形成、血管重构和斑块所受的应力和血流剪切力作用，最终导致斑块的损伤，从而局部急性血栓形成而引起组织的缺血、缺氧损伤和坏死的心、脑、肾及周围血管等器官的临床综合症。

　　

　　

中国神经时讯整理来源：医学科普作者：张俊海医院

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