专家访谈基因分型指导心血管疾病药物治疗

药物基因组学的风险与获益

RobertA.Harrington博士：大家好，我是来自斯坦福大学的BobHarrington，在美国心脏学会（AHA）科学年会上，我有幸与各位同道一起交流了基因分型指导药物治疗的相关进展，以及各种基于药物基因组学的治疗方案带来的风险与获益。欢迎来自哈佛大学的JessicaMega、杜克大学的MagnusOhman以及爱荷华大学的JenniferRobinson。首先是Jessica，您研究的重点主要是抗血小板药物治疗的基因组学，我们就先从药物基因组学这一基本概念讲起吧。

JessicaL.Mega博士：具体来说，很多患者接受相同剂量的治疗药物，然而患者体内有诸如细胞色素P（CYP）酶等各种各样的酶类以及编码其同工酶和加工过程的相关基因，因此各种基因组合可能存在差异，事实上，大多数人的基因组合各不相同。以氯吡格雷为例，早在十年前，我们就注意到不同患者氯吡格雷药效动力学方面的变化有所不同，其中的影响因素很多。今天我们要探讨的就是不同个体对药物反应性不同的原因之一——基因差异性。在氯吡格雷的例子中，参与药物代谢的CYP2C19基因差异扮演了重要角色。

基因本身并不具有什么举足轻重的地位，除非其编码的蛋白参与了药物代谢过程。如果你的基因存在异型性而我没有，那么氯吡格雷在你体内代谢之后，药效平均降低30%，因此我仍然保留有75mg氯吡格雷的药效，而你可能只剩下50mg的药效了。在某些临床情况下这可能无关紧要，但在一些特殊情况下，尤其是支架植入术后等需要强效抑制血小板聚集时这就显得至关重要了。我们发现这种特殊基因型的患者发生心血管事件和轻型卒中的风险增加50％，支架内血栓形成的风险也增加了3倍之多。

Harrington博士：通过基因分型指导个体化给药方案的相关临床数据尚未出炉。你能介绍一下相关内容吗？

Mega博士：尽管基因分型指导下的滴定式治疗这一创新理念还未被应用于临床，但我要指出的是临床上药物剂量是参考患者的各项指标决定的，我们参考的临床指标主要包括肾脏肌酐清除率等，我们并未开展专门针对某个肌酐清除率水平的临床试验。因为我们都清楚肾功异常的患者药物代谢途径以及药代动力学均会发生改变，我们有相应的数据，这就是临床给药方式的主要类型，这也是美国食品药品管理局（FDA）考虑的重要因素。

COAG与EU-PACT研究：基因分型指导华法林剂量

Harrington博士：现在我们谈论这些比较有底气了，在之前召开的AHA会议上公布的最新研究中，来自英国和瑞典的EU-PACT研究和美国的COAG研究均证实，根据患者基因分型可有效指导华法林剂量。

E.MagnusOhman博士：这两项试验均具有重要意义，我们在之前就了解到基因型（共三种基因型）可影响华法林代谢及活化。从某种程度上来说，我们只能在启动治疗之后对其进行粗略评估，而上述研究可以证实通过基因分型能否更有效的指导治疗。

最后，由于华法林需要长期监测，我们都知道服用华法林的患者在用药三个月后剂量可达到稳定，因为通过调整剂量可解决代谢的相关问题，EU-PACT研究和COAG研究均证实了这一点。美国开展的一项规模更大、历时更长的试验证实基因组学和不同基因分型对于患者剂量达到稳定的过程无显著影响。这听起来可能有些不可思议，但这也是在情理之中的事，因为临床医生非常聪明，他们可以熟练调整药物剂量。其他相关研究还包括一项更具临床实用价值的英国研究，研究人员称“我们将提供大量信息以使患者能够自我调整治疗”。研究发现提前了解患者基因型可缩短治疗时间，尽管幅度并不大，因为这只是在早期阶段，我不认为预后试验的价值很高，因为从某种程度上来说delta太小了。

留心“基因特殊论”

Harrington博士：我希望美国的这项研究可以引起你们作为流行病学家展开新的思考。这项试验为临床上根据计算公式和基因组学调整药物剂量提供了大量信息。从流行病学的角度制定危险评分，您将如何对其进行解读呢？

JenniferG.Robinson博士：的确如此，如果你有一个很好的危险评分系统，那么对于将来的情况可以预测个八九不离十，但仅仅了解基因组学的这些知识还是很难改变现状（除非有一个等位基因能使影响的OR值达到9甚至是10）。我们要恭喜从事氯吡格雷基因研究的工作者们，因为他们进行的确实是基于生化标记物的检测，比如利用某种生化标记物能否有效指导药物剂量？这是我们所提倡的相关研究的前进方向，因为基因组学对于临床工作的指导意义可能并不如我们当初预想的多。

我将举例说明基因组学在其他领域的应用。在降脂治疗方面我们经常使用辛伐他汀，关于有机离子转运体特殊等位基因的SEARCH研究显示如果你的基因型为纯合子，那么在降脂治疗开始后的前三个月内发生严重肌病的可能性为30％，如果你的基因型为杂合子，整个疗程中发生疾病的风险均较低。而纯合子患者中有2/3都不会出现不良预后，如果出于上述考虑，你决定放弃治疗或调整治疗方案，那么患者也无法在预防心脏疾患、卒中、降低死亡率等方面获益。这提示当你根据某种生化标记物做出临床决策时应该认真思考其后果如何。

Harrington博士：Jessica，你提到的这点非常重要，关于基因组学可以解决一切问题的观点，将来或许可以实现这点，但绝不是现在。这对我们而言可能更多的是有趣的生物学、具有创新思维的假说或者是给我们的临床研究提供新的思路，但如果临床医生过分迷信基因分型则说明他们没有任何自己的思考。我们实在是不希望听到“我的天啊，如果我在开始降脂治疗、抗凝治疗、抗血小板治疗之前没有检测患者的基因型，那么我简直不是一个合格的医生”这样的想法。

Mega博士：这点很有意义，我专门使用了“基因特殊论”这个名词。“关于基因组学有很多的不可思议”

Harrington博士：这个词非常恰当。

Mega博士：当我们在学生时代学习遗传学以及马凡综合症等相关疾病时接受的理论是如果一个人存在某种基因变异，那么很有可能出现该疾病的症状及表现型特征。复杂疾病的遗传性则完全不同。我们始终